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Cellules souches embryonnaires humaines : entre modèle du développement embryonnaire et potentiel en thérapie cellulaire. Espoirs, limites et éthique.

Daniel Aberdam

Le Professeur Daniel ABERDAM est directeur de Recherche INSERM et Professeur au TECHNION (Rapport Institute of the Israeli Institute of Technology, Haïfa, Israël). Il dirige l’unité 898 INSERM (Faculté de Médecine de Nice) et le laboratoire INSERTECH (Haïfa, Israël). L’U898 est spécialisée en physiopathologie, c’est-à-dire les mécanismes physiques, cellulaires et biochimiques d’apparition d’une maladie organique ou cellulaire. C’est un domaine d’étude permettant de comprendre les signes cliniques et biologiques d’une maladie, et d’envisager un traitement curatif en restaurant les fonctions normales de l’organe ou tissu. Les projets de son équipe se focalisent sur la physiopathologie des cellules souches épidermiques (CSE), l’évaluation du potentiel thérapeutique de cellules épidermiques issues de cellules souches embryonnaires humaines (ES).

Lors du cycle de conférences « le vivant et l’artificiel » (2008 MAMAC Nice France) consacré aux enjeux de l’art et de l’esthétique dans le contexte du développement des biotechnologies, il a été convoqué dans le but de nous faire appréhender les différentes minis révolutions qui ont eu lieu en biologie ces 5 et 10 dernières années concernant les cellules souches (cellules souches embryonnaires et adultes), et des autres révolutions dans ce domaine. Brigitte Mathis, coordinatrice de la programmation, a retranscrit son intervention afin d’insister aussi bien sur les espoirs, que sur les limites, les déceptions et le recul qu’il faut avoir sur tout ce domaine où les effets d’annonce sont extrêmement importants et bien au-delà de la réalité scientifique.

Les cellules souches. 

Transdifférenciation, plasticité ? Les promesses des « révolutions » dans le domaine des cellules souches. 

Les cellules souches embryonnaires humaines. 

Potentiel thérapeutique théorique des cellules souches embryonnaires.  

Les limites. 

Dernière « révolution » les IPSC (induce pluripotent stem cells) 

 

NOTE(S)

1 Schwartz, RE, Reyes, M, Koodie L, Jiang Y, Blackstad M, , Lund T, Lenvik T, Johnson S Hu W-S, Verfaillie CM. Multipotent adult progenitor cells from bone marrow differentiate into functional hepatocyte-like cells. J Clin. Invest. 109, 1291-1302, 2002. (IF: 15.0)

2 Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhard RL, Schwartz RE, Keene CD, Ortiz XR, Reyes M, Lenvik T, Lund T, Blackstad M, Du J, Aldrich S, Lisberg A, Low, WC, Largaespada DA, Verfaillie CM. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature 418:41-9, 2002. (IF: 29.3)

3 Par exemple une cellule souche du cerveau que l'on retrouve dans l’intestin va exprimer des marqueurs spécifiques (protéines) de l'intestin non pas parce qu'elle est devenue une cellule de l’intestin mais parce qu’elle a fusionné avec elle, et aura acquis l’expression de ces marqueurs.

4 Les spermatogonies sont des cellules germinales qui restent inactives jusqu'à la puberté et qui ensuite subissent une succession de mitoses et de méioses avant de se différencier en cellules productrices de spermatozoïdes.

5 Pour illustrer, un exemple, lors de cultures de cellules souches embryonnaires, vous pouvez obtenir des cardiomyocytes, qui par une organisation spontanée de centaine de cellules, se mettent à battre ensemble pour fabriquer un muscle cardiaque actif dans votre boîte de culture et lorsque vous regardez ces cultures au microscope, vous voyez un petit « cœur battant », c’est très impressionnant.

6 AFSSAPS, agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

7 Pour ce type d’expérience, les animaux utilisés ont une déficience immunitaire qui leur permet d’accepter des xénogreffes (trans-espèces) et de ne pas présenter de phénomène de rejet, cela permet d’utiliser l’expérimentation animale avec des cellules humaines et ainsi d’être au plus près de ce que l’on obtiendra un jour en clinique.

8 Articles sur cette modélisation animale de Ron Mc Kay :

Nature Neuroscience 1, 290 - 295 (1998) doi:10.1038/1105 Transplantation of expanded mesencephalic precursors leads to recovery in parkinsonian rats Lorenz Studer, Viviane Tabar & Ron McKay.Nature 418, 50-56 (4 July 2002) | doi:10.1038/nature00900; Received 24 April 2002; Accepted 12 June 2002; full text

Dopamine neurons derived from embryonic stem cells function in an animal model of Parkinson's disease Jong-Hoon Kim, Jonathan M. Auerbach, José A. Rodríguez-Gómez, Iván Velasco, Denise Gavin, Nadya Lumelsky, Sang-Hun Lee, John Nguyen, Rosario Sánchez-Pernaute, Krys Bankiewicz and Ron McKay Published online 20 June 2002; http://www.nature.com/nature/journal/v418/n6893/abs/nature00900.html.

9 Ce n'est pas exactement ce qu’il se passe chez le patient atteint de Parkinson, mais c'est une situation assez proche du point de vue fonctionnel.

10 Rescue of Cardiac Defects in Id Knockout Embryos by Injection of Embryonic Stem Cells. Diego Fraidenraich, Elizabeth Stillwell,Elizabeth Romero, David Wilkes, Katia Manova, Craig T. Basson, Robert Benezra. Science 8 October 2004: Vol. 306. no. 5694, pp. 247 – 252 DOI: 10.1126/science.1102612.

11 Embryonic stem cells and epidermal commitment. Daniel ABERDAM, Edith ABERDAM, Karen GAMBARO, Robert BARTHEL and Matthieu ROULEAU. INSERM U634, Nice. Bull. Acad. Natl. Med. 2005 Cellules souches embryonnaires et lignage épidermique. http://insermtechnion.com/Documents/académie de Médecine.pdf

Epidermal stem cells R Barthel, D Aberdam 2005 European Academy of Dermatology and Venereology JEADV (2005) 19, 405–413. http://www.blackwell-synergy.com/doi/pdf/10.1111/j.1468-3083.2005.01279.x

12 Question de P.A. Miquel : Vos nous avez expliqué que l'on peut reconstituer le derme et l'épiderme et la structure complète de la peau à partir de cellules souches.

Ma question immédiate est comment l'architecture de la peau se constitue-t- elle ? Sans doute pas uniquement par la fabrication de protéines par les gènes. Comment expliquer qu'avec des cellules souches on puisse reconstituer non pas seulement ces différentes cellules mais aussi cette architecture ?

Réponse de D. Aberdam : c'est ça qui est extraordinaire, mais on le sait déjà parce que cette organogénèse qu' on fait en fait déjà en culture, provient du fait que les kératinocytes, cellules de l'épiderme, lorsqu'on les place sur des cellules du derme, vont se polariser, c'est-à-dire secréter des molécules, qu'on appelle des intégrines, des récepteurs, et des protéines d'adhésions qui vont permettre à la cellule d'adhérer sur le derme. Le fait d'adhérer sur le derme va lui indiquer qu'elle a une polarité. Elle sait où est le Nord et le Sud, elle sait s'organiser dans l'espace. À partir de là elle va suivre un programme pour lequel elle a été définie. Le plus extraordinaire, et effectivement tu touches du doigt cela, c'est que dans la photo que je vous ai montré de cette peau reconstituée par les cellules ES, on a pas mis séparément des kératinocytes et des fibroblastes, on a pas séparé un derme d'un épiderme. Ces cellules souches embryonnaires se sont différenciées dans les deux types cellulaires, les kératinocytes et les fibroblastes, et se sont parlés dans la boîte de culture et se sont dit " toi tu vas là, toi tu vas là. Il y a une organisation dans les trois dimensions qui s'est opérée de part une propriété intrinsèque. La cellule sait ce qu'elle doit faire, surtout si sa voisine qui a une autre fonction, lui confirme bien « qui et quoi » dans l'histoire. Mais c'est vraiment un jeu de tango qui extrêmement fin et organisé.

13 L’Article : Cell, Vol 131, 861-872, 30 November 2007 Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors. Kazutoshi Takahashi, Koji Tanabe, Mari Ohnuki, Megumi Narita, Tomoko Ichisaka, Kiichiro Tomoda, and Shinya Yamanaka.

14 Un article d’Yves MIAUX sur cette actualité technologique internationale « Transformation de fibroblastes humains adultes en cellules pluripotentes »

15 Cellules qui se trouvent dans le derme, en effet vous prélevez une petite biopsie que vous mettez en culture et vous obtenez très facilement des fibroblastes.

16 « c'est trop facile pour être vrai !» c’est un peu la réaction qu'on a eue. Vous avez entendu parler du scandale qu'il y a eu il y a deux ans : un chercheur de Corée avait inventé des résultats pour être le premier à avoir réussi à faire un transfert de noyau sur des cellules humaines. Donc on est très prudent maintenant au sujet des annonces dans le domaine. Mais la chance qu'ont eu les Japonais, c’est que les trois équipes américaines de Boston ont confirmés dans le mois ces résultats et nous qui nous intéressons de près à ceci (nous collaborons avec une des équipes de Boston pour l'utilisation de ces cellules en thérapie) on peut vous dire que c'est d'une simplicité enfantine et c'est assez incroyable que, aussi facilement, une cellule adulte puisse se reformer en cellule embryonnaire.

 

NOTICE BIOGRAPHIQUE

Daniel ABERDAM

Le Professeur Daniel ABERDAM est directeur de Recherche INSERM et Professeur au TECHNION (Rapport Institute of the Israeli institute of Technology, Haïfa, Israël). Il dirige l’unité 898 INSERM (Faculté de Médecine de Nice, France) et le laboratoire INSERTECH (Haïfa, Israël.)

Ses trois axes principaux de recherche sont :

· Mise au point d’un modèle cellulaire de la formation épidermique : par l’utilisation de cellules souches (ES) embryonnaire murines, qui reproduit les étapes embryonnaires autrement inaccessibles et qui permet d’identifier les évènements moléculaires mis en jeu au cours de la morphogenèse cutanée et pour le maintien de la multipotence.

Ce modèle sert à étudier le rôle de P63 (molécule clé de la physiopathologie cutanée) et de ses différentes mutations et de leurs implications dans les pathologies du développement et dans l’initiation de la cancérogenèse.

· L’étude de la réponse cutanée au stress génotoxique, oncogenèse et progression tumorale par la compréhension du système de protection des kératinocytes aux UV, nécessaire à l’identification des gènes dont le fonctionnement altéré est à l’origine de l’initiation de la cancérogenèse cutanée et par la compréhension des bases moléculaires impliquées dans la tumorigénèse des cancers de la sphère ORL dus au tabac et à l’alcool.

· Et, développés avec INSERTECH : L’évaluation du potentiel thérapeutique des cellules épidermiques issues de souches embryonnaires humaines (huES) notamment pour le traitement des grands brûlés et les greffes de cornée. L’étude de leurs réponses allogéniques (tolérance ou rejet) après transplantation. L’obtention de lignées stables précurseurs de kératinocytes folliculaires et sébocytaires (extrêmement utiles aux industriels impliqués dans la mise au point et la validation de composés thérapeutiques et cosmétologiques liés à l’alopécie et à l’acné, et alternatives à l’utilisation d’animaux pour les tests de toxicité).

 

SITE(S) CONNEXE(S)

Vidéo de l’intervention du Pr Daniel Aberdam dans le cadre du cycle de conférences « le vivant et l’artificiel » Mars 2008 MAMAC Nice France et interview complémentaire. (page consultée le 9 mai 2008) : http://www.unice.fr/master-creation/MAMAC20072008/daniel_aberdam.html

Catherine Verfallie

AFSSAPS, agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, les essais cliniques en France.

Ronald D.G. McKay, Ph.D., Senior Investigator, Laboratory of Molecular Biology, NINDS, National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

Shinya Yamanaka, Institute for Frontier Medical Sciences, Kyoto University. http://www.icems.kyoto-u.ac.jp/cira/e/index.html

Jove, journal of visualized experiments : une video “Generating iPS Cells from MEFS through Forced Expression of Sox-2, Oct-4, c-Myc, and Klf4G. Grant Welstead, Tobias Brambrink, Rudolf Jaenisch
Whitehead Institute for Biomedical Research, Massachusetts Institute of Technology”

 

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Cette publication a été rendue possible grâce au soutien financier d'Hexagram, du groupe de recherche des arts médiatiques (GRAM), de la Faculté des arts de l'UQAM, de la Chaire du Canada en esthétique et poétique de l'UQÀM (CEP), ainsi qu'à une subvention, pour une quatorzième année consécutive, du Conseil des arts du Canada (CAC).